本區是早期即開發的鄉鎮，在清朝時代稱為大目降，劃歸台南府。日本據台後即光緒廿四年六月置大目降，辦務署施因官制改正創設大目降支廳，迨致民國九年依照台灣地方制度改為台南三十郡並置郡役所於新化，同時改稱為新化街。民國三十四年八月第二次世界大戰戰敗日本無條件投降，同年十月二十五日台灣光復重歸祖國，嗣於民國三十五年一月依據台灣省鄉鎮組成規程，頒佈實施新化街改稱新化鎮，於民國九十九年十二月二十五日縣市合併改稱新化區至今。