一五○○年左右，隨著世界海運的暢通，陸續有西班牙人、葡萄牙人航經臺灣海峽而發現『福爾摩沙』－臺灣。一六二二年，繼西、葡而來的荷蘭人為了在東洋尋找一個據點，乃佔據澎湖島，後來受到明帝國的驅逐，遂於一六二四年離澎，改向澎湖東邊的臺灣－安平，佔領安平之後築『熱蘭遮城』(亦稱臺灣城)以為防禦，並形成市鎮，是為『熱蘭遮街』，展開與中國及日本的貿易。
由更早的歷史記載看來，安平鎮在三國時代被稱為『夷洲』；隋、元時為『琉球』；明代稱為『東番』、『臺灣』及『北港』；荷蘭統治時代，單以『大員』之名。明永曆十五年(一六六一年)，鄭成功來臺驅荷，乃改臺灣城為安平鎮，鄭氏三代皆奠都於此。清康熙二十二年(一六八三年)，鄭克塽降清，翌年臺灣納入清帝國版圖，以臺南為臺灣之首府，而安平鎮即為『效忠里』，設有水師協鎮署，並署五館：閩安館、金門館、烽火館、海山館、提標館等官署。
光緒二十一年(一八九五年)，臺灣因清日馬關條約而被割讓。明治三十四年(一九○一年)，改效忠里為安平街，隸屬於臺南廳。大正九年(一九二○年)，臺灣自治制施行，將安平街改為安平區乃沿用自今。