中西區原分別為臺南市中區及西區二個行政區，93年1月1日合併而成為中西區，區公所設於開山路1號〈原中區區公所辦公大樓〉，99年12月25日臺南縣、市改制為直轄市─臺南市，區分37個行政區，中西區公所仍設於原址(開山路1號)。行政區域東以北門路一段及大同路一段與東區為鄰，南以健康路一段及永華路一段與南區為界，西以中華西路二段、民權路四段與安平區接壤，北以成功路、文賢路、武聖路、和緯路五段，沿鹽水溪與北區接壤，面積6.26平方公里，人口約7萬8千人，轄區共20里、392鄰。（臺南市政府106年4月依據「臺南市里鄰編組及調整辦法」規定，進行里鄰編組檢討，106年11月10日經臺南市政府核定及公告，全區38里調整為20里、749鄰調整為392鄰，並於107年1月29日及107年4月30日分兩階段實施。）
轄區內有小學6所(忠義國小、協進國小、進學國小、永福國小、成功國小及臺南大學附設實驗國民小學)，國中2所(中山國中、建興國中)，高中、高職3所(臺南女中、家齊高中/原家齊女中/105年8月1日更名、私立南英商工)、特教學校1所(臺南大學附屬啟聰學校/臺南校區)，專科學校1所(臺南護專)，大學1所(臺南大學)，本區名勝古蹟、文化景點、寺廟多處，其中國定古蹟11處(原一級、二級古蹟)，市定古蹟46處(原三級古蹟及市定古蹟)、4個輔導商圈（海安商圈、孔廟魅力商圈、中正商圈及國華友愛新商圈）。
中區乃由日治末期之清水、末廣、開山〈一部份〉、明治、大宮、本町、大正等區合併而成，民國43年2月10日奉令以博愛路連民族路轉公園路接成功路及萬壽里部份暨廣慈里全部劃入北區，民國71年3月12日因行政區域調整將原東區之川西等5里，南區之小西里等6里〈並包括南郊等3里之一部份〉及北區之廣慈2里劃歸中區管轄，中區轄里於民國71年4月調整為34里，民國91年2月又合併調整為19里。
西區由日治時期永樂、西門、港町、新町合併而成，因位於市區西邊故名西區，轄區於民國91年2月合併調整為19里。
民國93年1月1日，中區、西區行政區域合併，名為中西區，轄38里、749鄰，107年4月調整里鄰編組為20里。
中西區公所建物為民國72年籌建完成中區行政大樓，經歷26年時間，因牆面二丁掛剝落情形嚴重，配合98年度「振興經濟擴大公共建設投資計畫－建築風貌環境整建示範計畫」申請辦理舊有牆面更新工程設計，經內政部營建署及市府審核通過，補助工程經費390萬元，全部工程於98年11月30日完工驗收，整修牆面共2319平方公尺，重新提昇整體建物景觀風貌。
配合區政業務調整，103 年中西區圖書館交由中西區本所管理。111 年 9 月18 日，所轄中西區圖書館由中正路 5 巷 1 號遷至現址（市定古蹟原臺南州會），做為二二八紀念館暨中西區圖書館使用，為臺南市首座市定古蹟圖書館。
為強化辦公廳舍安全，中西區公所辦理104年辦理辦公廳舍門窗汰換工程及辦公大樓耐震補強工程，辦公廳舍門窗汰換工程經費約為223萬元，相關作業期程：104年8月25日完成委託設計，10月20日決標，11月16日開工，12月25日完工、12月31日完成驗收。大樓耐震補強工程經費為707萬元，相關作業期程：104年3月17日完成委託設計，9月25日決標，10月17日開工，105年4月29日完工、5月11日完成驗收。
中西區里鄰整編之里別命名，係由區公所與地方研議取得共識後訂定，整編後之20里里別及命名說明如下：
赤嵌里：由赤嵌里、天后里、三民里進行整編，國定古蹟赤嵌樓（前身為1653年荷治時期興建之歐式建築普羅民遮城，曾為全島統治中心）位於本里，以「赤嵌里」為新里名。
郡王里：由郡王里（部分）、五妃里進行整編，延平郡王祠位於本里，以「郡王里」為新里名。
法華里：由法華里、郡王里（部分）進行整編，法華寺位於本里，以「法華里」為新里名。
開山里：由開山里、萬昌里（部分）、銀同里（部分）進行整編，開山里日治時期即為開山町，以「開山里」為新里名。
永華里：由永華里、銀同里（部分）、萬昌里（部分）進行整編，鄭氏諮議參軍陳永華為推廣儒家思想，明永曆19年（1665年）興建臺灣第一座孔子廟於承天府桂仔埔（鬼仔埔），即今日臺南孔子廟，也是第一座官立的儒學學堂，人稱「全臺首學」，另為紀念陳永華推廣儒家思想在地方上設立學校制定科舉辦法，以「永華里」為新里名。
藥王里：由民權里、藥王里（部分）、協進里（部分）進行整編，藥王廟位於本里，藥王廟位於本里，以「藥王里」為新里名。
光賢里：光賢里（部分），中華西路二段418巷以南整編為西和里，維持原里名「光賢里」。
大涼里：大涼里（部分），運河以東整編為府前里，維持原里名「大涼里」。
西湖里：里界無調整，仍維持原里名「西湖里」。
西賢里：里界無調整，仍維持原里名「西賢里」。
城隍里：由公正里、青年里、萬昌里（部分）進行整編，因國定古蹟府城隍廟位於本里，以「城隍里」為新里名。
南美里：由永福里、建國里、福安里進行整編，臺南市美術館（簡稱南美館）位於本里，以「南美里」為新里名。
南門里：由大南里、進學里進行整編，大南門城、南門公園位於本里，以「南門里」為新里名。
小西門里：由仙草里、小西里進行整編，小西門遺址（今西門路一段688號前）位於本里，以「小西門里」為新里名。
五條港里：由普濟里、水仙里進行整編，轄內為昔日五條港道源頭匯集地區，以「五條港里」為新里名。
兌悅里：由三合里、協和里進行整編，國定古蹟兌悅門位於本里，以「兌悅里」為新里名。
淺草里：由中正里、安海里進行整編，日治時期「淺草商場」（為西市場外41間販售日常用品的店鋪，以促進「臺南銀座」末廣町「銀座通」/今中正路一帶商業活動）位於本里，以「淺草里」為新里名。
府前里：由民主里、大涼里（部分）、保安里（部分）進行整編，府前路貫穿本里，以「府前里」為新里名。
南廠里：由元安里、郡西里、民生里、保安里（部分）進行整編，原為泉州府晉江縣古東之吳姓人家，經營民間造船廠，從事造船、修補船務工作，當地居民稱為南廠，故以「南廠里」為新里名。
西和里：由文賢里、光賢里（部分）、藥王里（部分）、協進里（部分）進行整編，西和路貫穿本里，以「西和里」為新里名。
註：新南國小於103年9月1日遷校安平區，金城國中於104年11月23日遷校安平區。
本區各里最新人口統計資料網站：臺南市中西戶政事務所（網址：https://www.tnwcg.gov.tw）。