日治時期本市劃分為18個管制區，「東區」係由竹圍、東門全部及開山、昭和2區的一部份於昭和20年4月7日改編而成。民國35年時，安順庄(今為安南區)劃入本市，使本區位置趨向臺南市東南方，但是仍沿用原名東區。二戰後初期，大部分區域均為農田，後因陸續有國立成功大學的設立、竹篙厝、虎尾寮劃為工業區，到了民國66年時，竹篙厝段304公頃所開發的第四期重劃區，使得東區公共設施完善，人口遽增，成為理想文教住宅區。
民國70年時，轄分四十二里。民國82年崇善里劃分為崇善、崇成二里；大智里劃分為大智、東智二里；關聖里劃分為關聖、東聖二里，91年經調整後，計轄45里，轄分1207鄰。民國95年重新調整，將關聖里劃分為關聖、文聖、南聖3里，計轄47里，轄分1279鄰。民國99年中興、復國里併入後甲里，目前計轄45里，1240鄰。民國99年12月25日臺南縣、市合併，區名維持不變。
民國106年7月3日，全市37區戶政事務所，精簡成18個戶政所，原各區戶政所服務據點不變，本所名稱修正為臺南市府東戶政事務所。
民國107年1月29日，臺南市進行全市里鄰調整，本區里別維持不變仍為45里，鄰別經調整後為877鄰。